ウイルス肝がん・非アルコール性脂肪性肝疾患の病態解明

代表：藤永秀剛・榎奥健一郎

C型肝炎ウイルス（HCV）感染は高率に慢性化し、肝細胞癌（HCC）を合併しますが、その分子学的機序はよくわかっていませんでした。我々は、HCVの構成蛋白であるコア蛋白を恒常的に発現するトランスジェニックマウスを作成し、そのマウスにHCCが発生することを世界に先駆けて報告いたしました¹⁾。またこのマウスは、C型肝炎患者でよくみられる肝脂肪化や糖尿病（インスリン抵抗性）などが認められ、HCVコア蛋白がこれらの病態に強く関与していることも実証いたしました^2)～4)。現在までに、このマウスモデルやHCV発現培養細胞などを用いて、HCV感染によるHCC発生や他の病態発生の機構を解明し、数多く論文報告を行ってきました^5)～12)。 現在も更なる病態機構の解明を中心に、さらに発癌の予防（治療）法開発も視野に入れて研究を行っています。近年、HCV感染症の治療法は急速な発展を遂げ、ほとんどの症例においてウイルス駆除が可能となってきています¹³⁾。しかしウイルス駆除後もHCCを発症する症例は少なからず見られ、今後はこの発癌予防のための治療法が必要と考えられ、我々の研究が貢献できると考えています。

HCV治療の開発が飛躍的に進歩している反面、B型肝炎ウイルス（HBV）感染症に対する治療法は、ウイルス駆除という点からは不十分であるのが現状です。我々はHBV感染症に対する新たな治療戦略を開発するために、HBV複製培養細胞やHBV感染キメラマウスを用いた研究も行っています。またHBVによる発癌も重要な問題であり、HBV発癌のモデルマウスであるHBx蛋白発現トランスジェニックマウス^{14), 15)}を用いてその発癌機構の解明を行っています。

さらに、近年日本でも増加傾向である非アルコール性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)と非アルコール性脂肪肝疾患(non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD)についても、その病態解明や治療法の開発について、マウスモデルを作成したり、非常に多くの臨床サンプルを用いて検討を行ったりしています^{16), 17)}。カルニチンとの関係¹⁸⁾、胆汁酸トランスポーターと肝組織所見の相関^{19), 20)}など、多面的に研究してきました。 最近では末梢血単核球など免疫面からのアプローチも精力的に進めています²¹⁾。

これらの研究を、臓器としての肝臓の作用や他の臓器との連関を考慮することも重視し、感染症内科（森屋恭爾教授）、感染制御部など他科や、東京大学医科学研究所 感染免疫内科（四柳宏教授、堤武也准教授）など他施設とも共同して、orthodoxとserendipityの両方を大切にしながら研究を行っています。

【現在の主な研究内容】

1.B型・C型肝炎ウイルス感染による肝がん発症の病態解明とその予防・治療法の開発

• 1-1.ウイルス肝炎における肝発癌機序に関する研究
• 1-2.肝炎ウイルスと代謝・免疫系の相互作用に関する研究
• 1-3.肝疾患における細胞死apoptosis、mitophagyに関する研究
• 1-4.microRNAと肝疾患に関する研究
• 1-5.B型肝炎からの肝癌発生因子に関する研究
• 1-6.肝炎ウイルスとHIV重複感染に関する研究

2.非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD／NASH）の病態解明と診断法、治療法の開発

研究成果（抜粋）

1)	Moriya K, et al. The core protein of hepatitis C virus induces hepatocellular carcinoma in transgenic mice. Nat Med 1998
2)	Moriya K, et al. Hepatitis C virus core protein induces hepatic steatosis in transgenic mice. J Gen Virol 1997
3)	Fujie H, et al. Steatosis and intrahepatic hepatitis C virus in chronic hepatitis. J Med Virol 1999
4)	Shintani Y, et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004
5)	Moriya K, et al. Oxidative stress in the absence of inflammation in a mouse model for hepatitis C virus-associated hepatocarcinogenesis. Cancer Res 2001
6)	Tsutsumi T, et al. Interaction of hepatitis C virus core protein with retinoid X receptor alpha modulates its transcriptional activity. Hepatology 2002
7)	Tsutsumi T, et al. Alteration of intrahepatic cytokine expression and AP-1 activation in transgenic mice expressing hepatitis C virus core protein. Virology 2002
8)	Tsutsumi T, et al. Hepatitis C virus core protein activates ERK and p38 MAPK in cooperation with ethanol in transgenic mice. Hepatology 2003
9)	Miyoshi H, et al. Hepatitis C virus core protein exerts an inhibitory effect on suppressor of cytokine signaling (SOCS)-1 gene expression. J Hepatol 2005
10)	Tsutsumi T, et al. Proteomics analysis of mitochondrial proteins reveals overexpression of a mitochondrial protein chaperon, prohibitin, in cells expressing hepatitis C virus core protein. Hepatology 2009
11)	Koike K, et al. Sialadenitis histologically resembling Sjogren syndrome in mice transgenic for hepatitis C virus envelope genes. Proc Natl Acad Sci U S A 1997
12)	Tsutsumi T, et al. Nonstructural 5A Protein of Hepatitis C Virus Interferes with Toll-Like Receptor Signaling and Suppresses the Interferon Response in Mouse Liver. PLoS One 2017
13)	Okushin K, et al. Change in hepatitis C virus positivity among needle-stick injury source patients: a 10-year experience in a Japanese tertiary hospital. BMC Infect Dis 2021
14)	Kim CM, Koike K, et al. HBx gene of hepatitis B virus induces liver cancer in transgenic mice. Nature 1991
15)	Koike K, et al. High-level expression of hepatitis B virus HBx gene and hepatocarcinogenesis in transgenic mice. Hepatology 1994
16)	Enooku K, et al. Hepatic IRS1 and ß-catenin expression is associated with histological progression and overt diabetes emergence in NAFLD patients. J Gastroenterol 2018
17)	Enooku K, et al. Hepatic FATP5 expression is associated with histological progression and loss of hepatic fat in NAFLD patients. J Gastroenterol 2020
18)	Enooku K, et al. Altered serum acylcarnitine profile is associated with the status of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and NAFLD-related hepatocellular carcinoma. Sci Rep 2019
19)	Okushin K, et al. The intrahepatic expression levels of bile acid transporters are inversely correlated with the histological progression of nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol 2016
20)	Okushin K, et al. Heterozygous knockout of Bile salt export pump ameliorates liver steatosis in mice fed a high-fat diet. PLoS One 2020
21)	Kado A, et al. Noninvasive diagnostic criteria for nonalcoholic steatohepatitis based on gene expression levels in peripheral blood mononuclear cells. J Gastroenterol 2019